
美以对伊朗的战事已延宕月余。据称,此前曾计划在五天内速战速决炒股配资学习,却因轰炸中核心 “卧底” 意外身亡,导致战局彻底偏离预期,原定目标迟迟未能实现。
我们的身体内部,也时刻上演着一场没有硝烟的免疫战争。
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CD47:免疫系统的“免死铁券”
免疫系统里,巨噬细胞是冲锋在前的 “清道夫”,负责吞噬清除衰老细胞、变异细胞。
一旦发现目标,巨噬细胞会伸出伪足将其包裹,形成吞噬体;随后吞噬体与溶酶体融合,利用酸性环境和消化酶彻底分解入侵者。
这一过程既能直接清除病原体,又能将碎片呈递给其他免疫细胞,启动适应性免疫。简单说,巨噬细胞既是吞噬 “清道夫”,也是免疫应答的 “传令兵”。
为了避免误伤自身正常细胞,人体进化出一套关键的 “别吃我”信号 —— CD47。正常细胞表面的 CD47,就像一张 “身份通行证”,能告诉巨噬细胞:我是自己人,请勿吞噬。这是人体自我保护的精妙机制,也是免疫稳态的核心密码。
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癌细胞的伪装术
免疫系统在不断进化以抵御外敌,而狡猾的癌细胞也在同步升级“生存策略”。
癌细胞早已学会 “劫持” CD47 这套保护机制。为了躲过巨噬细胞的追杀,癌细胞疯狂高表达 CD47,把“别吃我” 信号用到极致,拿着这张伪造的 “免死铁券”,伪装成正常的 “自己人”。
当免疫系统的 “巡逻兵”巨噬细胞靠近时,癌细胞表面的 CD47 会与巨噬细胞上的SIRPα 蛋白结合,向巨噬细胞传递 “我是自己人,别吃我” 的错误指令。
巨噬细胞收到这张假“通行证”,便会被成功欺骗,放过这些伪装的癌细胞,让它们得以在体内存活、生长,最终实现免疫逃逸。
越是精密的防御系统,越容易被最狡猾的对手反向利用。
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撕掉“免死金牌”
在科学家发现癌细胞靠劫持CD47实现伪装后,CD47瞬间成为肿瘤免疫领域的热门靶点,被视作破解癌细胞隐身术的关键突破口。
学界一度普遍认为:只要使用CD47单克隆抗体,覆盖、抹去癌细胞的伪装,巨噬细胞就能恢复判断力,立刻发起对癌细胞的吞噬。
小鼠模型实验中,CD47单抗的策略效果显著,更让行业对CD47疗法充满期待,仿佛攻克癌症近在眼前。全球药企纷纷布局抗CD47单克隆抗体赛道。
2020年,该公司的核心产品管线,正是抗 CD47 抗体 magrolimab,为此甚至直接把 CD47 刻进了公司名字里。
交易前一年,magrolimab的早期临床数据便惊艳投资者:与化疗药物阿扎胞苷联合治疗,骨髓增生异常综合症(MDS)和急性髓细胞白血病(AML)患者的完全缓解率达到 50% 以上。
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CD47 单抗:以为是抗癌“凯旋门”,实则为入坑“滑铁卢”
可当抗 CD47 抗体真正走进急性髓系白血病(AML)III 期临床试验,现实却给了行业沉重一击:疗效远不及预期,多数患者未能从中获益。
吉利德先后终止了 3 个III 期临床试验,并最终彻底停止了 magrolimab 在血液癌症领域的进一步开发。
终止的核心原因是:独立数据监测委员会对总体生存(OS)中期数据分析发现,magrolimab与阿扎胞苷和维奈托克联合使用时,不但疗效不理想,反而可能增加死亡风险,主要由感染和呼吸衰竭导致。
让 CD47 单抗从“凯旋门” 沦为 “滑铁卢”的关键,是药物带来的严重毒性。
一方面,红细胞表面大量表达 CD47,患者接受CD47抗体治疗后,极易发生红细胞凝集,导致血红蛋白下降(1);
另一方面,血小板同样表达CD47,治疗过程中也常出现血小板减少,引发凝血异常(2)。
我们终于意识到,抗癌战场远比想象中复杂,小鼠模型的成功,无法直接复制到人体身上。
所有看似完美的策略,都可能在真实战场里遭遇意料之外的滑铁卢。
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新发现:癌细胞不止有“免死金牌”,还有“免疫糖盾”
尽管 CD47 单抗遭遇滑铁卢,科学家对这条通路的研究并未停下。
小鼠模型疗效亮眼,人体临床却表现拉胯,这背后必然藏着更深层的原因。
研究首先揭示:癌细胞劫持的CD47“免死铁券”,对小鼠巨噬细胞非常管用,但对人类巨噬细胞却并非不可或缺。
也就是说,即便拿掉这张 “免死金牌”,人类巨噬细胞依然吞不掉癌细胞!
更令人震惊的后续研究显示:癌细胞的狡猾远超想象。它们不仅劫持了 CD47,还为防止“铁券” 失效,早早备好了一件 “终极隐身衣”—— 唾液酸化修饰的 CD43蛋白,也就是癌细胞的 “免疫糖盾” (3)。
以为拆掉一道防线就能决胜,却不知癌细胞早已留了后手。
CD43是白血病干细胞高表达的黏蛋白,其表面带有大量唾液酸糖基化修饰。这层厚实的糖基,如同一件物理披风,直接隔绝了巨噬细胞的接触。因此即便阻断CD47,人类巨噬细胞依旧无法靠近、无法下嘴,依然无法实现有效吞噬。
突破旧认知后,新的治疗路径逐渐清晰:只要用抗体阻断CD43,或用神经氨酸酶去除表面唾液酸,就能撕碎这层“免疫糖盾”,让巨噬细胞重新高效吞噬癌细胞。
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反向破局:“双面胶” 策略攻克免疫糖盾
也正因如此,“免疫糖盾”不只是简单的物理屏障,更是一个能将结合信号转化为抑制信号的 “检查点”,因此也被称为 “糖免疫检查点”。
尽管具体是哪一种受体仍未完全明确,已有研究开始探索破局免疫糖盾的方案。
比如一种 抗体-凝集素嵌合体,可以形象理解为 “双面胶”:一头结合癌细胞表面的特异性蛋白抗原(如 HER2、CD20、EGFR),另一头靶向结合异常糖基(4)。
在人源化免疫健全小鼠的HER2阳性黑色素瘤肺转移模型中,这种抗HER2 抗体 / 凝集素 “双面胶”,展现出比单纯 HER2 抗体更优异的体内抗肿瘤效果。
真正的破局,不是强攻旧靶点,而是看见对手藏在背后的另一重底牌。
如今,免疫糖盾已被精准定位到CD43,可以预见,未来将会出现HER2/CD43 这类双抗,甚至双抗 ADC 药物。
那么,会不会像 CD47 催生了Forty Seven 公司一样,如今因为CD43的发现,未来也会出现一家名叫 Forty Three 的公司,并且被 45 亿美元收购?
听懂,掌声。
参考文献:
(作者:张洪涛,笔名“一节生姜”炒股配资学习,著有科普读物:《吃什么呢?——舌尖上的思考》,《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究,也可以讲最通俗的故事。本文仅作为医学常识性科普,不作为任何医疗建议。若有不适,请尽快就医,遵医嘱对症治疗)
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